El actual Seminario Mayor Nuestra Señora de Suyapa es continuación de la primera institución de educación superior de Honduras: el Colegio de Comayagua.

En 1680 el Obispo Alfonso Vargas y Abarca funda el primer seminario en Honduras al transformar en colegio-seminario el colegio fundado por Mons. Jerónimo Corella en la ciudad de Comayagua el 20 de Febrero de 1564.

En 1731 el Obispo Fray Fernando Guadalupe López Portillo inicia la construcción del edificio del Seminario y le da una estructura organizativa con las “Constituciones del Seminario de San Agustín”. En 1738 el mismo Obispo funda las cátedras de latín, cánones y matemáticas que se añaden a la cátedra de moral ya establecida en 1680. A partir de entonces el colegio-seminario comenzó a llamarse “seminario”.

En 1826 se cerró el Seminario por falta de fondos. En 1905 Mons. José Martínez y Cabañas lo abre nuevamente y dos años más tarde el Seminario es trasladado a Tegucigalpa en el edificio ocupado actualmente por Casa Santa Teresita, cerca de la Iglesia San Francisco.

En 1909 los Padres Paulinos alemanes, entre ellos los Padres Nieborowsky y Hombach quien posteriormente sería Arzobispo de Tegucigalpa, se encargaron del Seminario. Monseñor Hombach construyó el Seminario en el Barrio Casamata en el año 1933. Por escasez de fondos ambos seminarios, el Mayor y el Menor, funcionaron en ese edificio. De 1909 a 1933 se llama “Seminario San Vicente”, y a partir de 1933 pasa a llamarse “Seminario San José”.

En Marzo de 1945 el Padre Guillermo Chavarría, SDB, los Padres Salesianos asumen la dirección del seminario, siendo su director el Padre Guillermo Chavarría SDB, admitiendo alumnos únicamente para los dos primeros cursos. En 1950 el Seminario empezó a funcionar con un plan de estudio de tres años.

En 1953 los Padres Paulinos de la Provincia de Barcelona, a solicitud de la Arquidiócesis de Tegucigalpa, aceptó la dirección del Seminario. Sin embargo el 16 de Abril del mismo año los Obispos de Honduras erigen oficialmente el Seminario San José como Seminario Nacional de Honduras, lo que es ratificado por la Santa Sede el 19 de Octubre del siguiente año.

En Enero de 1961, Monseñor Héctor Enrique Santos, autorizado por la Conferencia Episcopal de Honduras, dispone la fundación de un seminario mayor interdiocesano para alumnos de filosofía y teología. Además, firma un contrato con la Conferencia Episcopal de Canadá que ofrece construir un seminario y dirigirlo. Con esto se quiere responder a un llamado del Papa Juan XXIII a favor de América Latina. Por este mismo acuerdo se separan el Seminario Mayor y el Seminario Menor. Las primeras clases en los actuales edificios empiezan en Julio de 1962, recibiendo el nombre de “Seminario Mayor Nuestra Señora de Suyapa”.

En Junio de 1966 los Padres Javerianos toman el relevo del primer equipo de sacerdotes diocesanos canadienses y asumen, hasta 1966, las principales responsabilidades del Seminario Mayor acompañados de sacerdotes hondureños, y recibiendo alumnos de Belice, Guatemala, Nicaragua, Panamá y el Salvador.

El 26 de Mayo de 1988 el Consejo Universitario de la Universidad Nacional Autónoma de Honduras reconoce oficialmente el Seminario Mayor Nuestra Señora de Suyapa como institución de educación superior.

De 1988 a 1992 el Seminario Mayor Nuestra Señora de Suyapa desarrolla normalmente sus labores como centro de formación sacerdotal y al mismo tiempo como institución de educación superior, atendiendo los campos de docencia, investigación y extensión a la comunidad.

El 7 de Octubre de 1993 el Consejo de Educación Superior por Acuerdo 157-51-93 aprobó los Estatutos y Plan de Estudios de la institución. De esta manera el Seminario Mayor Nuestra Señora de Suyapa, queda facultado para otorgar títulos de Diplomado Técnico Universitario en Ciencias Religiosas en Grado Asociado, y Licenciado en Teología en grado de Licenciatura.

El 4 de Febrero de 1994 se inaugura el Curso Propedéutico o Año Introductorio que por encargo del Consejo General del Seminario Mayor se encomienda los Padres Eudistas.

En Noviembre de 1996 los Padres de las Misiones Extranjeras de Quebec (Javerianos) quienes desde Junio de 1966 dirigían la institución, hacen entrega del mismo a la Conferencia Episcopal de Honduras como responsable directa del Seminario y su Consejo General como Institución de Educación Superior.

En Enero de 1997 la Conferencia Episcopal de Honduras confía la dirección y administración del Seminario Mayor Nuestra Señora de Suyapa a los Padres Eudistas de la Provincia de Colombia.